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Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 5191 (2023) Citer cet article 951 Accès à 12 détails d'Altmetric Metrics De nombreux vaccins et traitements contre le COVID-19 actuellement disponibles ne le sont pas.

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 5191 (2023) Citer cet article

951 Accès

12 Altmétrique

Détails des métriques

La plupart des vaccins et traitements contre la COVID-19 actuellement disponibles ne sont pas efficaces contre les nouveaux variants du SRAS-CoV-2. Ici, nous avons développé le domaine métallo-enzymatique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) – le récepteur cellulaire du SRAS-CoV-2 – en une molécule inhalable de type IgM (HH-120). Le HH-120 se lie à la protéine Spike (S) du SRAS-CoV-2 avec une grande avidité et confère une activité de neutralisation puissante et à large spectre contre toutes les variantes préoccupantes connues du SRAS-CoV-2. Le HH-120 a été développé comme une formulation inhalée qui atteint des propriétés aérodynamiques appropriées pour l'administration du système respiratoire des rongeurs et des singes, et nous avons constaté que l'administration précoce du HH-120 par inhalation d'aérosol réduisait de manière significative la charge virale et les scores de pathologie pulmonaire chez les hamsters syriens dorés mâles infectés par la souche ancestrale du SRAS-CoV-2 (GDPCC-nCoV27) et la variante Delta. Notre étude présente une avancée significative dans l'administration par inhalation de produits biologiques de grande taille comme le HH-120 (poids moléculaire (MW) ~ 1 000 kDa) et démontre que le HH-120 peut servir d'agent efficace, sûr et pratique contre le SRAS-CoV-2. variantes. Enfin, compte tenu du rôle connu de l’ACE2 dans la réception virale, il est concevable que le HH-120 ait le potentiel d’être efficace contre d’autres coronavirus émergents.

La vaste ampleur de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et l'efficacité sous-optimale de la protection contre l'infection virale après la vaccination ont fourni un terrain fertile pour l'émergence de variantes avec avantages adaptatifs, notamment une transmissibilité accrue et la capacité d'échapper aux anticorps neutralisants ciblant le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS-CoV-21. Les variantes Omicron actuellement dominantes hébergent plus de trente mutations dans la protéine S2,3 et sont nettement résistantes à la neutralisation par le sérum de patients convalescents ou d'individus vaccinés2,3,4. Ces variantes échappent également à la majorité des anticorps neutralisants du SRAS-CoV-2 de divers épitopes2,3,4. Notamment, trois schémas thérapeutiques d'anticorps (Bamlanivimab plus Etesevimab, Casirivimab plus Imdevimab et Sotrovimab) ayant obtenu une autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) par la FDA pour le traitement du COVID-19 léger à modéré en 2021, ont désormais été limités dans leur utilisation pour le traitement de infections causées par des variantes sensibles du SRAS-CoV-2 (c’est-à-dire pas pour la variante Omicron)5. Deux antiviraux oraux à petites molécules (Molnupiravir et Paxlovid) accordés par la FDA en décembre 2021 ont montré un bénéfice clinique chez les patients infectés par le variant Omicron et hospitalisés ne nécessitant pas d'oxygénothérapie à l'admission6. Cependant, chacun a ses propres limites : le molnupiravir présente un risque mutagène potentiel pour l’hôte et peut potentiellement augmenter les fréquences de mutation du SRAS-CoV-27,8. Le Paxlovid (Nirmatrelvir boosté par le Ritonavir) est contre-indiqué avec les médicaments en cas d'interactions médicamenteuses en raison de l'effet d'induction du CYP3A du Ritonavir, limitant son utilisation généralisée9. De plus, une étude récente a rapporté que l'effet du Paxlovid chez les patients de moins de 65 ans est limité10.

Parallèlement à la mutation du virus et au renforcement de l'immunité de la population, les principaux symptômes du COVID-19 évoluent également, du syndrome respiratoire aigu sévère provoqué par les souches ancestrales en passant par la variante Delta jusqu'au syndrome supérieur léger à modéré plus récent. symptômes respiratoires causés par la variante Omicron11,12. Néanmoins, le système respiratoire reste la cible majeure du virus. Bien que le SRAS-CoV-2 puisse également infecter d’autres organes, cela ne se produit généralement que dans des cas relativement graves ou à un stade avancé de la COVID-1913. Ainsi, les agents anti-COVID-19 qui confèrent leurs bienfaits directement dans les voies respiratoires supérieures et les poumons, idéalement par inhalation, pourraient permettre une efficacité clinique supérieure par rapport à la voie d'administration systémique (par exemple, administration intraveineuse) généralement utilisée pour l'administration d'anticorps monoclonaux ou d'autres les produits biologiques de grande taille, qui sont transportés de manière plutôt inefficace vers les poumons depuis la circulation (la concentration dans les poumons est 500 à 10 000 fois inférieure à celle de la circulation14).

1 × 10−12 M) and confers ~88–265 fold higher neutralization activity than a human IgG1 Fc-tagged bi-valent ACE2 (hACE2-hIgG1) against ancestral strain (IVDC-QD-11-2P2) infection of Vero cells, with an IC50 (half maximal inhibitory concentrations) of 20–60 ng/mL (IC90 of 180–540 ng/mL). HH-120 confers broad-spectrum and potent neutralization activity against all tested (more than 30) pseudotyped SARS-CoV-2 variants, including the Omicron variants. Importantly, HH-120 can be formulated as an aerosol inhalation for direct pulmonary delivery, thus allowing rapid action, high local concentration in respiratory tract (especially in lungs), and minimal adverse systemic effects. In golden Syrian hamster infection models with the ancestral strain (GDPCC-nCoV27) and Delta variant SARS-CoV-2 virus, inhalation of aerosolized HH-120 for early treatment resulted in potent antiviral effects, reducing lung pathology scores and leading to ~3 log reductions in viral loads (assessed as genomic RNA (gRNA), subgenomic RNA (sgRNA), and infectious viral titers). Preclinical toxicological studies in rats and cynomolgus monkeys demonstrate that HH-120 can be safely inhaled, supporting further clinical development of HH-120 into a safe, convenient, and efficacious agent fighting against variants of SARS-CoV-2 that cause COVID-19, and potential threats caused by additional ACE2-utilizing coronaviruses that may emerge in the future./p>96% as determined by size exclusion high performance liquid chromatography (SEC-HPLC) analysis and size-exclusion chromatography coupled with multi-angle light scattering (SEC-MALS). The purified HH-120 showed as one major band with an apparent MW of around 150 kDa on reducing SDS-PAGE (Fig. 1b). Native-PAGE revealed three adjacent bands with an apparent MW of around 1000 kDa, likely representing hexamers, pentamers, and tetramers, respectively, collectively referred to as “Oligomer”; Native-PAGE also revealed two bands with sizes corresponding to theoretical MW of trimers and dimers, probably formed owing to the heating procedure caused oligomeric disassembly (Fig. 1b). The purity of HH-120 oligomer ranged from 96.2% to 99.5% with different batches when analyzed using SEC-HPLC. One batch showed a 97.39% purity represented by a main peak in SEC-HPLC; the impurities were <3% and included two small peaks for high molecular weight proteins (HMWPs) and a small peak for low molecular weight proteins (LMWPs) (Fig. 1c)./p>90% neutralization of viral infection at a fourfold dilution (Fig. 4g). These results are consistent with the prediction based on in vitro IC90 values and PK results in rats and hamsters, further support that aerosolized HH-120 can be effectively deposited and exert neutralizing activity in the lungs of hamsters. Choosing a treatment regime of 15 min inhalation of HH-120 (nebulized from 5 mg/mL HH-120 solution) at a dosing frequency of twice daily (BID, every 12 h) should be suitable for in vivo efficacy studies./p>5 indicates a large number of cells infiltrated into the alveolar cavity; the alveolar cavity disappeared; the septum fused, and a transparent membrane was formed on the alveolar wall. Five fields of each section were randomly chosen for evaluation of histopathological changes according to the scoring system above. Histopathological changes of the lung from every hamster were graded based on thickening or consolidation of pulmonary septum, bleeding of pulmonary septum, infiltration of inflammatory cells, vascular thrombosis and distribution area of dust cells. The total score of each index is the final score of histopathological changes for each hamster./p>